Você certamente já ouviu falar em Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), não é mesmo? E, muito provavelmente, conhece alguém do seu convívio que tem essa doença e toma medicações todos os dias para controlá-la, mas você já estudou os diferentes tipos de anti-hipertensivos? À primeira vista, pode parecer um exagero existirem tantas classes diferentes, com tantos nomes complicados, para tratar uma só doença. Porém, neste artigo o Jaleko separou para você o que há de mais importante sobre as principais classes desses medicamentos disponíveis no mercado, para que você esteja mais preparado para entender, aconselhar e, eventualmente, prescrever algum deles. Preparado?
Por que tratar hipertensão?
A hipertensão é conhecida como o mal silencioso. Isso porque, normalmente, não gera qualquer sintoma, sendo descoberta em uma consulta de rotina, ou mesmo durante a investigação de uma outra condição. O momento em que a hipertensão se manifesta clinicamente é quando ocorre alguma lesão de órgão alvo.
O objetivo do tratamento da HAS é justamente evitar sua progressão e retardar ou, idealmente, prevenir a ocorrência de suas complicações. A HAS mal controlada ou não tratada pode ocasionar uma série de problemas, como infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC), insuficiência cardíaca, causando o temido remodelamento cardíaco, retinopatia e nefropatia hipertensivas, dentre outras morbidades.
É possível tratar hipertensão sem medicamentos?
Sim, é possível tratar HAS sem medicamentos e esta é, na verdade, a abordagem inicial que deve ser feita na maioria dos casos. Estamos falando do tratamento não medicamentoso (TNM) da HAS, que consiste na mudança de estilo de vida (MEV).
Aqui estão inclusas medidas comportamentais que visam eliminar, ou, pelo menos, reduzir os hábitos que contribuem para o descontrole pressórico, bem como adotar outros hábitos que contribuam para o seu controle.
Dentre as medidas a serem evitadas estão cessação do tabagismo, diminuição da ingesta de álcool, redução do consumo de alimentos ricos em gorduras e redução do sódio ingerido na dieta. Este último se traduz, principalmente, pela diminuição do sal aplicado na comida.
Dentre as medidas a ser estimuladas estão a prática de atividades físicas, a ingestão de alimentos mais saudáveis, com menos sódio e mais potássio e a perda de peso, no caso de pacientes em sobrepeso ou obesidade.
Em alguns casos, é possível obter o controle da pressão arterial (PA) apenas com essas medidas comportamentais, sem que seja necessário introduzir qualquer medicação. Vale ressaltar que esses hábitos devem ser mantidos por toda a vida, pois a pessoa que uma vez desenvolveu hipertensão arterial pode voltar a desenvolvê-la se descuidar do estilo de vida.
Em muitos outros casos, porém, a MEV não é suficiente para deixar o paciente em níveis satisfatórios de PA. Nesse momento, está indicado o início da terapia com fármacos anti-hipertensivos, que serão o foco da nossa discussão hoje.
Princípios gerais da terapia medicamentosa na HAS
Para se traçar uma boa estratégia terapêutica para controle da HAS é necessário avaliar as condições socioeconômicas que cercam aquele indivíduo, procurando adaptar as opções apresentadas à sua realidade.
Os hábitos recomendados na etapa de mudança do estilo de vida continuam valendo durante o tratamento medicamentoso e seu constante monitoramento é fundamental.
Os medicamentos escolhidos devem ser bem tolerados e eficazes por via oral e deve-se prezar pelo conforto posológico, sempre que possível. Isto é, deve-se reduzir o número de tomadas diárias e adequar os horários das tomadas a momentos propícios do dia do paciente para garantir boa adesão e aderência.
Deve-se iniciar com as doses mínimas necessárias para garantir o resultado desejado em cada situação clínica, aumentando-se a dose gradativamente, conforme necessário, ou associando uma segunda (ou terceira, ou quarta…) droga, normalmente, de uma classe diferente. Deve-se ficar atento ao fato de que, quanto maior a dose da droga, maior é a chance do desenvolvimento de efeitos adversos. O mais comum é esperar um período de 4 semanas antes de se dar um passo adiante no tratamento, isto é, aumentar a dose ou associar uma droga nova. Porém, em casos que a pressão arterial está muito acima do ideal, é comum que já comecemos a prescrição com mais de um medicamento.
Por fim, deve-se sempre instruir o paciente sobre a doença, seus riscos e a importância do tratamento adequado, mantendo um diálogo aberto e prezando pela relação médico-paciente, já que esse é um tratamento que pode ser desgastante e vai durar por um longo período de tempo.
Quais são as principais classes de anti-hipertensivos?
Finalmente, chegamos ao ponto central da nossa discussão. Existem, basicamente, 7 classes de anti-hipertensivos mais usadas na prática clínica, que são: os diuréticos (DIU), os antagonistas adrenérgicos, os vasodilatadores diretos, os bloqueadores de canal de cálcio (BCC), os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), os bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA), e os inibidores diretos da renina.
O grupo dos antagonistas adrenérgicos pode ser dividido em 3 classes: os agonistas α-2 centrais, os bloqueadores β-adrenérgicos (BB) e os bloqueadores α-1 adrenérgicos.
O esquema abaixo resume as principais classes, subclasses, e os principais medicamentos mais usados de cada uma dessas classes.
O que eu devo saber sobre cada classe de anti-hipertensivo?
Agora vamos ver o que há de mais importante para se saber sobre cada uma dessas classes com suas particularidades. De maneira geral, é interessante saber como funciona aquele medicamento e quais são os principais efeitos colaterais associados ao seu uso, pois são essas informações que irão orientar a escolha de um ou de outro para cada paciente, de acordo com suas necessidades e comorbidades.
Diuréticos
Os diuréticos podem ser de três tipos: tiazídicos, de Alça e poupadores de potássio. Grosso modo, todos atuam no aumento da diurese, gerando aumento do sódio na urina, com diminuição da volemia e da resistência vascular periférica, consequentemente, reduzindo a pressão arterial. Entretanto, os tiazídicos são melhores escolhas para o tratamento da hipertensão do que os outros, sendo, por isso, opções de primeira linha. Isso se deve, provavelmente, ao fato de terem ação mais prolongada do que os demais, sendo eficazes com uma dose única diária, o que leva a menos efeitos colaterais.
Diuréticos Tiazídicos
Os diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida, clortalidona ou indapamida, são os mais antigos da classe. Eles agem no cotransportador de NaCl sensível à tiazida, no túbulo contorcido distal dos rins, aumentando a excreção de Na+.
A natriurese é o efeito primário dos diuréticos tiazídicos e promove maior perda de volume na urina. Com isso, ocorre queda no débito cardíaco e, por consequência, no volume extravascular.
Após algumas semanas, quando o volume já está estabilizado e o DC já voltou ao normal, ocorre, então, redução da resistência vascular periférica (RVP), o que garante a manutenção do controle da PA no tratamento a longo prazo. Os efeitos adversos decorrentes do uso de tiazídicos incluem a hipocalemia (baixa de K+), hipomagnesemia, disfunção erétil, gota (devido à hiperuricemia), em predispostos. A maioria desses efeitos é dose dependente e deve-se avaliar o quanto o paciente pode tolerá-los, para avaliar se vale a pena seguir com esse tratamento ou trocar a classe.
Diuréticos de Alça
Os diuréticos de Alça, como a Furosemida ou a Bumetanida, são menos usados para o tratamento de hipertensão que os tiazídicos, pois têm ação mais curta e não promovem a natriurese necessária para as 24h com uma única dose diária. A administração em duas doses diárias, por outro lado, está associada a natriurese rápida, porém profunda, que pode acarretar mais efeitos adversos do que vantagens quando se pensa no tratamento da hipertensão no longo prazo.
A ação dos diuréticos de Alça consiste no bloqueio do cotransportador de Na+K+2Cl–, localizado no ramo ascendente da alça de Henle. Com isso, ocorre inibição da reabsorção de Cl–, o que leva a maior excreção de Na+, ou seja, o efeito natriurético.
Apesar de menos uteis para controle da hipertensão e menos seguros que os tiazídicos, os diuréticos de Alça são indicados para pacientes com insuficiência renal, edemas ou insuficiência cardíaca congestiva, justamente por terem um efeito diurético mais rápido e pronunciado. Os efeitos adversos dos diuréticos de Alça incluem desidratação e hipovolemia, que podem ser prejudiciais especialmente em idosos, hiponatremia, hipocalemia, hipercolesterolemia e crises de gota. Existe associação com aumento da resistência insulínica, o que poderia levar a maior chance de desenvolver diabetes mellitus.
Diuréticos Poupadores de Potássio
Os diuréticos poupadores de K+, como espironolactona, amilorida e triantereno, surgiram como uma alternativa aos outros diuréticos, que, normalmente, estão associados a maior perda urinária desse íon.
A espironolactona age como inibidor competitivo da Aldosterona, ocupando o seu receptor no final do túbulo contorcido distal e no túbulo coletor. Com isso, o sódio é menos reabsorvido, aumentando a natriurese e a perda de volume, mas preservando o potássio. Amilorida e Triantereno obtém efeito semelhante, porém inibindo os canais condutores de sódio no túbulo coletor.
Também não apresentam efeitos tão significativos de redução da PA quanto os tiazídicos, porém são úteis para o tratamento do hiperaldosteronismo. Os efeitos adversos podem ser difíceis de tolerar e incluem disfunção erétil, ginecomastia e hiperplasia prostática benigna.
Antagonistas Adrenérgicos
Os anti-hipertensivos da classe dos antagonistas adrenérgicos são de 3 principais tipos: agonistas α-2 centrais, β-bloqueadores e α-1-bloqueadores.
Agonistas Centrais
Esses fármacos agem estimulando os receptores α-2 adrenérgicos no sistema nervoso central, que têm efeito de inibição do sistema simpático. As principais consequências disso são a diminuição da atividade simpática e do reflexo dos barorreceptores, causando bradicardia relativa e hipotensão. Além disso, também ocorre diminuição da RVP e do DC, diminuição dos níveis de renina e retenção de fluidos.
Os principais representantes da classe são Metildopa e Clonidina. Esta última é preferível em algumas circunstâncias, como síndrome das pernas inquietas, retirada de opioides, flushes da menopausa, entre outros. Classicamente, esses são os principais anti-hipertensivos usados na gravidez.
Os efeitos adversos gerais da classe são decorrentes do fato de terem ação central, e incluem sonolência, fadiga, xerostomia, hipotensão postural e disfunção erétil. A metildopa, especificamente, pode causar reações autoimunes, como febre, anemia hemolítica e disfunção hepática, que são reversíveis com sua interrupção.
β-bloqueadores
Os β-bloqueadores (BB), como Atenolol, Propranolol, Labetalol, Nebivolol e Carvedilol, diminuem a contratilidade do miocárdio (inotropismo negativo) e a frequência cardíaca (cronotropismo negativo), o que reduz o DC e diminui a pressão. Também agem sobre os receptores β-adrenérgicos nos rins, diminuindo a liberação de renina, reduzindo os níveis de angiotensina II no sangue.
Alguns são seletivos dos receptores β-1, que são os de interesse para os efeitos cardiovasculares, porém alguns, mais antigos, não são seletivos, tendo ação também contra os receptores β-2, por exemplo, localizados no pulmão. Por esse motivo, devem ser evitados em pacientes com asma, DPOC ou alguma outra doença reativa de vias aéreas inferiores.
Propranolol é útil especialmente no caso de pacientes com tremor essencial e síndromes hipercinéticas. Alguns mais modernos, como Carvedilol e Nebivolol apresentam, também, efeito vasodilatador. O primeiro, por realizar bloqueio concomitante do receptor α-1 adrenérgico e o segundo, por aumentar a síntese e liberação de óxido nítrico, um vasodilatador.
Os efeitos adversos dos BB incluem broncoespasmo, bradicardia, distúrbios da condução atrioventricular, vasoconstrição periférica, astenia, disfunção sexual e intolerância à glicose. Os efeitos metabólicos são agravados se for feito uso concomitante de DIU, mas são muito reduzidos com os de gerações mais avançadas (Carvedilol e Nebivolol).
α-bloqueadores
Os bloqueadores de receptores α-1 adrenérgicos, como doxazosina, prazosina e terazosina, são antagonistas competitivos desses receptores pós-sinápticos e seu efeito principal é a redução da RVP. Não exercem muita influência no DC e não são tão eficazes em monoterapia.
Um uso especial para esses fármacos é decorrente da sua melhora do perfil lipídico e glicídico e à melhora dos sintomas da hipertrofia prostática benigna.
Os efeitos adversos incluem hipotensão, no começo do tratamento, e incontinência urinária, em mulheres. Um detalhe a se atentar é a ocorrência de tolerância, ou seja, perda de efeito do fármaco, com necessidade de aumento da dose.
Vasodilatadores Diretos
Os vasodilatadores diretos mais usados são a Hidralazina e o Minoxidil. Agem diretamente sobre a musculatura lisa vascular, levando ao seu relaxamento por mecanismos ainda não elucidados, com consequente redução da RVP.
Os efeitos adversos incluem cefaleia, flushing, taquicardia reflexa e uma reação lúpus-símile, que é dose-dependente. Minoxidil está associado à ocorrência de hirsutismo, em até 80% dos casos.
Precisam ser usados com cautela em pacientes com doença arterial coronariana, e devem ser evitados naqueles com hemorragia cerebral ou aneurisma dissecante de aorta.
Bloqueadores do Canal de Cálcio
Os bloqueadores do canal de Ca++ (BCC) podem ser de dois tipos principais, diidropiridínicos e não diidropiridínicos. Agem impedindo o aumento da concentração intracelular desse íon nas células do músculo liso dos vasos, inibindo sua contração e levando à diminuição da RVP. Seu sítio alvo são os canais de Ca++ sensíveis à voltagem, que promovem o movimento transmembrana do cátion para o meio intracelular.
Os principais exemplos de BCC diidropiridínicos são Anlodipino, Nifedipino e sua ação é predominantemente vasodilatadora, com mínimo efeito na frequência cardíaca e na força de ejeção, o que amplia seu uso como anti-hipertensivos.
Já dentre os não diidropiridínicos, como Verapamil e Diltiazem, o efeito vasodilatador é menor, assim como o efeito sobre a pressão arterial, e os efeitos cronotrópico e inotrópico negativo são mais pronunciados. Podem, também, ter efeito antiarrítmico.
O principal efeito adverso é o edema periférico, que está associado ao próprio mecanismo da vasodilatação, que é mais arterial do que venosa. Além disso, também pode ocorrer cefaleia, tonturas e dermatite ocre. Os não diidropiridínicos podem agravar um quadro de IC, ou causar bradicardia ou bloqueio atrioventricular (BAV).
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina
Os IECA agem interrompendo o Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), que é hipertensor. Essas drogas inibem a enzima que converte Angiotensina I em Angiotensina II, que é um composto ativo que causa vasoconstrição.
Com isso, os IECA são anti-hipertensivos muito eficazes e amplamente usados na prática clínica, capazes de reduzir morbi-mortalidade CV. São também úteis para IC com fração de ejeção reduzida e retardam o remodelamento cardíaco após um IAM, além de agirem contra a aterosclerose. São também capazes de diminuir a progressão da nefropatia diabética para DRC. Os principais representantes são Captopril, Enalapril, Lisinopril e Ramipril.
O principal efeito adverso é a tosse seca, que é uma queixa de até 20% dos pacientes, devendo-se avaliar o quão tolerável é, ou não, para cada indivíduo. Como agem sobre os rins, podem causar hipercalemia, devendo-se ter cautela para associá-los com diuréticos poupadores de K+, ou redução da taxa de filtração glomerular (TFG), com aumento de ureia e creatinina, especialmente em pacientes com estenose bilateral das artérias renais, ou estenose da artéria renal em rim único funcionante.
Estão contraindicados para mulheres grávidas, pois foram associados a complicações fetais.
Bloqueadores do Receptor de Angiotensina II
Os BRA agem no mesmo sistema RAA que os IECA, porém, ao invés de impedir a síntese de Angiotensina II, eles impedem que ela se ligue ao seu receptor AT1, localizado nos vasos sanguíneos, miocárdio, cérebro, rins e células glomerulosas das suprarrenais, secretoras de aldosterona. Os receptores AT2 desempenham papel mais obscuro, sugestivamente relacionado à proliferação e crescimento de vasos sanguíneos.
Os principais exemplos são Losartana, Candesartana, Irbesartana e Valsartana. As consequências da ação dessas drogas são relaxamento do músculo liso (vasodilatação), maior excreção renal de sal e água, redução da volemia e diminuição da hipertrofia celular. Assim como os IECA, reduzem mortalidade CV e a progressão para DRC.
Com relação aos efeitos adversos, aqueles que são relacionados à inibição do SRAA, como hipotensão, hipercalemia e redução da função renal, são compartilhados entre os IECA e os BRA. A tosse, que é comum nos IECA, é bem menos frequente nos BRA.
Também não podem ser usados durante a gestação e não devem ser usados em combinação com um IECA, por risco de potencializar efeitos adversos.
Inibidor Direto da Renina
O Alisquireno é o único representante dessa classe. Seu mecanismo também é a interferência no SRAA, porém, desta vez, inibindo competitivamente a atividade catalítica da renina. A consequência é a diminuição da síntese de Angiotensina e Aldosterona, com consequente queda na PA.
Seu efeito anti-hipertensivo é adequado, porém não há estudos suficientes que comprovem sua eficácia na redução da morbi-mortalidade CV.
É um fármaco bem tolerado, sendo seus principais efeitos adversos rash cutâneo, diarreia, aumento de CPK e tosse. Assim como IECA e BRA, é contraindicado na gestação.
Com qual classe devo começar o tratamento?
Diante de tantas classes diferentes é fácil se sentir perdido com relação a com qual droga começar o tratamento farmacológico.
O uso de remédios deve ser indicado para indivíduos com HAS estágio I (PA > 140×90 mmHg) e baixo risco CV e sem doença cardiovascular (DCV) estabelecida, após 90 dias de tratamento não farmacológico mal sucedido em controlar a PA. Se tiver alto risco CV ou DCV estabelecida, deve-se iniciar o farmacológico de imediato. Em HAS estágio II (PA > 160×100 mmHg) ou estágio III (PA > 180×110 mmHg), o tratamento farmacológico também deve ser imediato.
Importante lembrar que, em todos esses casos, o paciente deve continuar com o tratamento não farmacológico.
Normalmente, inicia-se o tratamento com uma droga de primeira linha em monoterapia. As escolhas mais frequentes para isso são DIU tiazídicos, BCC, IECA ou BRA. BB podem ser usados em casos específicos, como arritmias supraventriculares, IC, enxaqueca e coronariopatia.
A ideia é ajustar a posologia com vistas a garantir controle continuado da PA e aderência ao tratamento. No caso de não ser possível controlar com um único medicamento, pode-se aumentar a dose, associar uma segunda droga, ou mesmo substituir o esquema. A escolha entre uma ou outra opção deve levar em conta a tolerabilidade do paciente e os resultados já obtidos, ou não, com o tratamento atual.
Quais classes posso combinar?
Pacientes estágio I com alto risco CV ou estágio II ou III são candidatos à terapia combinada logo no início do tratamento. A combinação deve priorizar combinações sinérgicas, conforme mostrado no esquema abaixo e evitar associações entre fármacos com mesmo mecanismo de ação.
Uma exceção a essa regra é a associação de DIU tiazídicos com poupadores de potássio, no caso de pacientes que desenvolvam hipocalemia.
Conclusão
O tratamento farmacológico da HAS é um desafio clínico com diversas nuances e detalhes aos quais devemos prestar atenção. Porém, tendo um bom conhecimento sobre o funcionamento e os efeitos dos diferentes fármacos no organismo, aliado a uma boa relação médico-paciente, o tratamento pode ser um sucesso e vai garantir a qualidade de vida do paciente por muitos anos.
