O EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVÁRIO (HHO) é o centro que é responsável pela regulação do aparelho reprodutor feminino e suas inúmeras funções.
Quais são as principais funções do eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovário (HHO)?
As principais funções do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (ou HHO) são:
1) Desenvolvimento e manutenção dos caracteres sexuais secundários;
2) Garantia da ovulação;
3) Garantia de condições adequadas para a implantação do embrião;
4) Garantia de condições adequadas para o desenvolvimento do feto.
Como é feita essa regulação do eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovário (HHO)?
Muita atenção nessa parte, pois se você conseguir entender o funcionamento da fisiologia do eixo hipotálamo-hipófise-ovário sem se apegar a simples “decorebas”, com toda certeza isso facilitará muito sua vida como estudante de medicina e como médico no futuro, além do fato de que esse é um tema muito comum em provas de residência (lembre-se: a Ginecologia é uma das grandes áreas cobradas).
Vamos começar…
Primeiramente, você deve ter em mente que o eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO) é regulado através de RETROALIMENTAÇÃO POSITIVA E NEGATIVA (ou feedback positivo e negativo, se preferir) pelos hormônios ovarianos, além de também envolver as gonadotrofinas (FSH e LH) e pelo próprio GnRH no hipotálamo (alça ultra-curta).
Calma que já vamos explicar todos esses conceitos direitinho…
O estímulo inicial é feito pelo HIPOTÁLAMO, que possui um mecanismo gerador de PULSOS DE GnRH… O GnRH (ou Hormônio Liberador de Gonadotrofina) é um decapeptídeo codificado pelo gene GNRH1, sendo que sua ação é mediada por receptores associados a proteína G.
Os neurônios presentes no hipotálamo que secretam GnRH possuem um receptor denominado GPR54, e nele se liga o secretagogo de GnRH kisspeptina.
Os neutransmissores que atuam como agentes EXCITATÓRIOS da liberação de GnRH são:
1) Noradrenalina
2) Kisspeptina
3) Acetilcolina
4) GABA
Os neurotransmissores que atuam como agentes INIBIDORES da liberação de GnRH são:
1) Dopamina
2) Serotonina
3) Endorfinas
4) Melatonina
A liberação pulsátil de GnRH faz com que a HIPÓFISE libere, também de forma pulsátil, as gonadotrofinas (FSH e LH) que, por sua vez, estimulam a função ovariana, ou seja, agem no ovário.
Nas mulheres, o FSH (Hormônio Folículo Estimulante) tem como funções:
1) Regular o crescimento dos folículos;
2) Regular a produção crescente de estradiol pelas células da granulosa.
Nas mulheres, o LH (Hormônio Luteinizante) tem como funções:
1) Aumentar a captação de colesterol pelas células da teca;
2) Estimular as células intersticiais da teca dos folículos ovarianos a secretar androgênios (androstenediona e testosterona).
Tanto o FSH quanto o LH se ligam a receptores acoplados à proteína G, causando a ativação da subunidade Ga estimuladora (Gas).
Ocorrendo esta ativação, passa a haver a indução de eventos esteroidogênicos, que é mediada pelo monofosfato de 3′,5′-adenosina cíclico.
Como produto final desta cascata, temos os esteróides sexuais que, por sua vez, atuam na regulação da função ovariana e no controle do ciclo reprodutivo.
Vamos fazer um breve resuminho do que foi ensinado até aqui pra que vocês não fiquem confusos…
– HIPOTÁLAMO -> GnRH em pulsos -> HIPÓFISE -> FSH e LH também em pulsos
– LH -> age nas células da TECA -> aumenta captação de colesterol e produz androgênios (a partir do colesterol)
– FSH -> age nas células da granulosa -> induzindo a conversão de androgênios em estrogênios (Estrona e Estradiol) através da aromatização
Agora vamos continuar a partir do momento em que os estrogênios já foram produzidos…
Os estrogênios possuem ação variável sobre o hipotálamo. O mais comum é terem ação INIBITÓRIA, porém podem exercer efeito estimulatório se suas concentrações permanecerem altas por longos períodos de tempo.
A progesterona, por sua vez, tem SEMPRE EFEITO NEGATIVO sobre o GnRH.
A inibina A e a inibina B são outros produtos de secreção ovariana que interferem nas gonadotrofinas: a inibina A inibe a secreção hipofisária de LH e a inibina B inibe a secreção hipofisária de FSH.
E como é feito esse controle do eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovário (HHO)?
No início da puberdade ocorre um estímulo do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO) devido ao AUMENTO da frequência e da amplitude dos pulsos de GnRH gerados pelo hipotálamo, porém os mecanismos que desencadeiam este processo ainda não estão bem elucidados. O que se sabe é que vários fatores estimulam ou inibem esse processo.
Entre os fatores que estimulam esse processo, temos:
1) NPY
2) Serotonina
3) Alguns fatores de crescimento
Entre os fatores que inibem esse processo, temos:
1) GABA
2) Prolactina
3) Beta-endorfina
Os folículos ovarianos são gerados a partir da interação entre as células germinativas que atingem a crista gonadal e as células somáticas já nela presentes. A formação de novos folículos cessa um pouco antes da 20ª SEMANA DE GESTAÇÃO e, a partir daí, começa a acontecer um consumo gradual da população de folículos previamente formados.
É importante ter em mente que a velocidade com que os folículos são consumidos é diferente em determinados momentos da vida e é controlada por mecanismos endócrinos, parácrinos e autócrinos.
Na 20ª semana de vida intrauterina, a mulher tem cerca de 6 a 7 milhões de folículos em cada ovário. As nascer, ela passa a ter uma população de cerca de 1 a 2 milhões. O número de folículos vai diminuindo gradativamente por atresia e/ou recrutamento para ovulação.
O período intrauterino possui como característica o rápido decaimento do número de folículos (cerca de 50 mil folículos por dia) entre a 20ª semana e o nascimento.
Do nascimento à puberdade, a velocidade de consumo dos folículos diminui para cerca de 300 a 500 folículos por dia, fazendo com que a mulher atinja sua vida reprodutiva com uma população total de cerca de 300 a 500 mil folículos.
Durante a menacme, ou seja, o período reprodutivo da vida da mulher, ela consome cerca de 1000 folículos a cada ciclo (ou 30 folículos diariamente).
E como tudo isso se relaciona com o ciclo menstrual?
O ciclo menstrual começa a partir do primeiro dia de menstruação e a variação da secreção de gonadotrofinas possui uma resposta ovariana cíclica a cada 28 dias, média.
Assim que a mulher menstrua, se inicia a primeira fase do CICLO OVARIANO, que é chamada de FASE FOLICULAR.
Mais pra frente, nós veremos que essa fase tem período variável, mas aqui vamos considerar uma fase folicular que dure 14 dias…
Nos primeiros 14 dias do ciclo menstrual ovariano da mulher (fase folicular), o hipotálamo gera pulsos de GnRH com ALTA FREQUÊNCIA E BAIXA AMPLITUDE, o que estimula a síntese e liberação de Hormnônio Folículo Estimulantes (FSH) por parte da hipófise. Isso faz com que haja um estímulo à foliculogênese (formação de folículos) ovariana e à secreção de altas concentrações de Estradiol.
No início, as células dos ovários respondem exclusivamente ao FSH, porém, após a seleção do folículo para ovulação (Folículo Dominantes ou Folículo de Graaf) ocorre uma suprarregulação dos receptores de LH (ou seja, ocorre um aumento da atividade dos receptores de LH do ovário). O estradiol secretado pelo ovário pode agir localmente ou na hipófise ou no hipotálamo.
Resumindo…
– Fase Folicular -> pulsos de GnRH de baixa amplitude e alta frequência -> síntese e liberação de FSH pela hipófise -> FSH vai pro ovário e estimula a formação do folículo e a secreção de estradiol -> assim que o folículo dominante é selecionado, o ovário passa a responder também ao LH…
Ou seja…
A primeira fase do ciclo é marcada por altas concentrações de FSH e ESTRADIOL…
Já na segunda fase do ciclo menstrual ovariano, também chamada de FASE LÚTEA, o hipotálamo passa a gerar pulsos de GnRH com BAIXA FREQUÊNCIA E ALTA AMPLITUDE, o que faz com que a hipófise faça uma secreção aumentada de Hormônio Luteinizante (“surto” de LH). Como consequência, temos a ovulação e a formação do corpo lúteo.
O aumento dos níveis de LH faz com que o corpo lúteo produza Progesterona que, por sua vez, possui vários efeitos sobre o útero e sobre o endométrio caso se dê a fertilização.
Somado a isso, ocorre um aumento da produção de androgênios ovarianos, pois o LH estimula as células ovarianas da teca a produzirem androgênios (Androstedeniona e Testosterona) a partir do colesterol, enquanto o FSH vai agir nas células da granulosa estimulando a conversão destes androgênios em 17-beta-estradiol pela aromatase.
No caso de não ocorrer uma fertilização, o corpo lúteo não é estimulado pelo hCG placentário, o que faz com que ele regrida e, com isso, ocorre uma redução dos níveis de progesterona. A queda nos níveis de progesterona, por sua vez, leva ao desabamento do endométrio, causando a menstruação, e ao progressivo aumento do FSH, reiniciando o ciclo.
Resumindo…
– Fase Lútea -> pulsos de GnRH de baixa frequência e alta amplitude -> síntese e liberação de LH pela hipófise -> LH vai pro ovário e estimula a ovulação e a formação do corpo lúteo -> corpo lúteo produz progesterona -> progesterona age no endométrio e útero para garantir condições para gestação.
O que acontece com esse ciclo no período perimenopausa?
O Climatério é marcado pelo esgotamento dos folículos ovarianos, fazendo com que eles produzam menos estrogênio. Ocorre, portanto, um aumento progressivo nas concentrações de FSH (mais precoce) e LH (mais tardio), e uma diminuição de estradiol, progesterona e inibinas.
Quando ocorre a menopausa, ou seja, a última menstruação, ocorre uma queda moderada da concentração de testosterona.
E quais são os efeitos fisiológicos dos estrogênios?
Os estrogênios são produzidos pelos folículos ovarianos, sob estímulo das gonadotrofinas. Suas ações no aparelho reprodutor feminino e em outros órgãos é mediada pelos receptores alfa e beta de estrogênios (membros da superfamília dos receptores de hormônios esteróides). Esses receptores atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão gênica após a ligação.
1) Sobre o Útero (durante o ciclo):
– Proliferação do endométrio;
– Sensibiliza o músculo liso uterino aos efeitos da ocitocina;
– Aumenta a produção de muco cervical aquoso.
2) Sobre o Ovário:
– Efeitos mitóticos sobre as células da granulosa.
3) Sobre as Glândulas mamárias:
– Crescimento e diferenciação do epitélio dos ductos;
– Indução da atividade mitótica das células cilíndricas dos ductos e estimulam o crescimento de tecido conectivo.
4) Sobre o Cérebro:
– Função neuroprotetora
5) Sobre a Pele:
– Aumento do turgor e produção de colágeno
Quais são os efeitos fisiológicos da progesterona?
A progesterona é produzida pelo corpo lúteo na fase lútea do ciclo, sob estímulo do LH. Circula no corpo ligada à albumina e possui metabolismo hepático. Sua ação se dá através da ligação a fatores de transcrição que alteram a expressão gênica a nível nuclear.
1) Sobre o Útero (durante o ciclo):
– Diferenciação do estroma;
– Estimula as secreções glandulares;
– Modula a proliferação cíclica;
– Ações antiestrogênicas.
2) Sobre o útero (início da gestação):
– Proliferação e diferenciação do estroma;
– Preparo do endométrio para implantação;
– Inibe contração do miométrio.
3) Sobre as Glândulas mamárias:
– Estimula o desenvolvimento lobular-alveolar (preparo para secreção de leite);
– Antagoniza os efeitos da prolactina da metade até o final da gestação.
4) Sobre o Cérebro:
– Modula o comportamento sexual;
– Regula a temperatura corporal.
